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創傷性脊髓損傷是一種毀滅性的疾病，通常由跌倒、車禍或運動相關損傷等事故引起。具有長軸突的脊髓神經元在大腦和身體其他部位之間傳遞信號，控制我們的運動和感覺知覺方面發揮著關鍵作用。脊髓損傷對神經元和軸突造成不可逆損傷，顯著阻斷信號傳遞，從而導致運動和體感覺功能缺陷。

“目前，脊髓損傷患者沒有有效的臨床管理或治療方案，往往使他們終身殘疾，”城市大學神經科學系助理教授、該研究的聯合負責人Jessica Liu Aijia教授解釋說。“雖然最近在通過移植人類誘導多能干細胞衍生的hNSCs促進脊髓再生方面取得了進展，但所獲得的功能恢復程度并不高。這在很大程度上是由于病變部位周圍的惡劣微環境，例如稱為星形膠質瘢痕的屏障樣結構的形成以及成人中缺乏用于神經元分化的神經營養因子。這些因素阻礙了功能性神經元再生，導致修復時間延長，功能恢復有限。”

在以往的研究中，有報道稱SOX9基因在損傷部位高水平表達，該基因本身是神經膠質瘢痕形成和阻礙神經元存活和分化的主要原因。為了克服損傷后微環境的不利影響，聯合研究小組對移植的神經干細胞進行了改造，使SOX9逐漸減少了約50%。

表達半劑量SOX9的轉基因hNSCs在惡劣微環境中移植后具有強大的神經元分化和成熟(神經系統中未成熟細胞成為特化神經細胞的過程)，促進脊髓神經回路在較短時間內重建。它還顯著減少了膠質疤痕的積累，促進了遠距離軸突的生長。研究小組在移植后3個月記錄到大量軸突延伸超過35mm，而未修飾的神經干細胞的軸突數量相對較少，延伸較短，僅為25mm。

為了進一步探討修飾的hNSCs對脊髓損傷的治療作用，研究小組采用重型脊髓損傷大鼠模型，評估移植后的運動恢復情況，包括網格行走和連續行走。前者記錄肢體協調能力，比如以正確的位置抓住柵格的能力，后者記錄行走模式，以展示它們的步態和指尖運動能力。

與未修飾的hNSCs相比，SOX9基因修飾的hNSCs移植的大鼠在損傷后10周將其受影響的后爪放置在網格上的表現要好得多，錯誤的步驟更少。此外，這些接受治療的大鼠在走過一米長的狹窄走廊時，表現出良好的步態，腳爪位置清晰，腳趾運動自如。

“我們的研究結果揭示了一個新的治療方向，通過使用轉基因策略來改變移植物在損傷后對體內有害微環境的反應，提高細胞對生態位的耐受性和自我分化潛力。這為修復受損脊髓帶來了新的治療方向。這種hNSCs的基因修飾，特別是那些來自患者特異性人類誘導的多能干細胞的基因修飾，可以從患者的皮膚或血細胞中產生，消除了使用胚胎干細胞的倫理問題，并最大限度地降低了免疫系統排斥的風險。它為嚴重創傷性脊髓損傷提供了一種更有效的自體干細胞療法。”

Jessica Aijia Liu, Kin Wai Tam, Yong Long Chen, Xianglan Feng, Christy Wing Lam Chan, Amos Lok Hang Lo, Kenneth Lap‐Kei Wu, Man‐Ning Hui, Ming‐Hoi Wu, Ken Kwok‐Keung Chan, May Pui Lai Cheung, Chi Wai Cheung, Daisy Kwok‐Yan Shum, Ying‐Shing Chan, Martin Cheung. Transplanting Human Neural Stem Cells with ≈50% Reduction of SOX9 Gene Dosage Promotes Tissue Repair and Functional Recovery from Severe Spinal Cord Injury. Advanced Science, 2023; 10 (20)