香港城市大學（香港城大）生物醫學系、神經科學講座教授賀菊方及其研究團隊繼2014年發現神經調節物質——「膽囊收縮素」（CCK）在記憶形成過程中起關鍵作用后，最近團隊再下一城，研究發現高頻電刺激可以誘導CCK釋放，而CCK的釋放是由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體所控制。這項研究將為日后幫助病人恢復記憶的新治療提供基礎。

該研究以"Cholecystokinin release triggered by NMDA receptors produces LTP and sound–sound associative memory" 為題，最近于美國科學期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）上刊登。

負責帶領研究的賀菊方教授指出，到目前為止，神經科學家們還普遍認為NMDA受體（NMDAR）是記憶最重要的介導受體。而團隊這次研究的結果便證明，NMDAR之所以是關鍵，其實是因為NMDAR控制釋放的CCK，那才是真正促進記憶的形成的物質。

當前的主流觀點認為，大腦通過改變神經元之間的連接強度來存儲記憶。而神經元之間的突觸連接，其所具有的改變強度的能力，被稱為突觸可塑性。突觸可塑性是大腦記錄信息最為重要的機制，因此是神經科學界研究的熱點。突觸可塑性主要包含兩種表現形式：長時程增強（long-term potentiation，LTP），即突觸連接強度長期增強，和與之相反的長時程抑制（long-term depression，LTD）。在實驗室中，研究人員往往使用高頻電刺激（high-frequency stimulation，HFS）來誘導大腦內的海馬體和新皮層形成LTP。

賀教授及其團隊于2014年便發現，CCK能促使神經可塑性的發生，即記憶的形成。這次研究則進一步發現，在LTP的形成過程中，膽囊收縮素（CCK）B受體（CCKBR）激活的信號通路位于NMDAR所激活的信號通路的下游，也就是說NMDAR控制釋放CCK，CCK繼而促進記憶的形成。

團隊發現，在CCK基因敲除的小鼠上，它們的新皮層失去了形成LTP的能力，而且它們的學習和記憶功能均受到了損害。當團隊在這些小鼠上注射CCK時，可使其新皮層恢復形成LTP的能力，同時使它們的學習記憶功能恢復到野生型小鼠的水平，由此可見，CCK對于記憶形成具有正面作用。

之前的研究表明， NMDAR在HFS誘導的LTP形成以及聯合記憶的形成和鞏固中起著至關重要的作用。團隊通過實驗發現，CCKBR拮抗劑（CCKBR antagonist）或NMDAR拮抗劑（NMDAR antagonist），可以完全阻斷HFS誘導的新皮層LTP，但在施加NMDA或CCK的條件下，低頻電刺激誘導則可以促使LTP的形成。

他們進一步的實驗更表明，在施加CCK的情況下，即使有NMDAR拮抗劑，把NMDAR阻斷掉，也不再能夠阻斷LTP的形成；而施加NMDA會促使新皮質中CCK的釋放。綜上所述，團隊的研究闡明了NMDAR控制CCK的釋放，CCK繼而促使新皮層產生LTP，導致記憶的形成，從而形成聯合記憶的新機制。

賀教授指出，這次研究的最重要發現，是高頻電刺激可以激活NMDAR進而誘導CCK釋放，這也是高頻電刺激可以誘導LTP的原因。

 

他說︰"在以往的研究中，CCK多被用來標記一類中間神經元，但是其功能仍然未被揭示。我們團隊三十多人花了超過五年時間，通過豐富的實驗手段，從不同角度收集研究數據，才表明了 CCK在記憶形成的過程中，所起的重要作用。"

 

這次研究使用了光遺傳學、在體細胞外記錄、離體細胞外記錄、離體細胞內記錄以及行為測試等方法。

賀教授表示，多種神經退行性疾病，如老年癡呆（阿茲海默癥）、癲癇等與大腦的突觸可塑性改變有著很強的關聯。這次研究所闡明的CCK與LTP及突觸可塑性的關系，為利用CCK受體激動劑治療老年癡呆，及利用CCK受體拮抗劑治療癲癇提供了理論基礎。

在應用研究方面，團隊目前承擔的香港創新及科技基金的兩個項目（一個老年癡呆癥藥物開發的項目，另一個是抑郁癥的藥物開發項目），以及一項醫療衛生研究基金（HMRF）的癲癇研究項目，進展都非常順利。賀教授期望，研究成果能為病人治療新方案作出貢獻。