隨著細菌耐藥性問題越來越嚴重，對公共健康產(chǎn)生巨大威脅，研發(fā)新型抗生素變得愈來愈迫切，也是許多科學(xué)家關(guān)注的領(lǐng)域。

最近，香港城市大學(xué)（城大）研究人員成功揭示了被喻為超級惡菌的綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）的毒理調(diào)控機制，這項發(fā)現(xiàn)能夠幫助科研人員找到調(diào)控毒力的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，將其作為抗生素靶標(biāo)，以便研發(fā)新抗生素。

城大揭秘 超級惡菌病理機制

綠膿桿菌又稱銅綠假單胞菌，是一類機會致病菌。這種病菌是造成醫(yī)院內(nèi)感染的主要致病微生物，其宿主多為免疫功能低下的病患。

由于綠膿桿菌能夠天然耐受許多應(yīng)用于臨床上的抗生素（例如氨芐青霉素、阿莫西林、萬古霉素），因而感染后往往會導(dǎo)致嚴重的后果甚至死亡。2017年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將綠膿桿菌列為三種最迫切需要開發(fā)抗生素的病原體之一，新藥研發(fā)迫在眉睫。

近日，由城大生物醫(yī)學(xué)系鄧新博士和王鑫博士團隊合作進行的一項研究，揭示了綠膿桿菌基因組層面的毒力調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（genomic regulatory network），并對綠膿桿菌關(guān)鍵致病途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子（master regulators）進行了鑒定。研發(fā)針對這些關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的抑制劑（inhibitors），將有助研發(fā)出對抗綠膿桿菌的新藥。

該項研究結(jié)果發(fā)表于2019年7月份刊印的科學(xué)期刊《自然通訊》，標(biāo)題為“An integrated genomic regulatory network of virulence-related transcriptional factors in Pseudomonas aeruginosa”。

找出抗生素靶標(biāo) — 關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子

細菌的致病性是通過毒力調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來實現(xiàn)，其組成包括與毒力相關(guān)（virulence-related）的轉(zhuǎn)錄因子（transcriptional factors）。

轉(zhuǎn)錄因子是一種蛋白質(zhì)，能夠使轉(zhuǎn)錄因子的功能靶基因（functional target genes）「開啟」或「關(guān)上」，是使基因在某個時間里發(fā)揮特定功能的一個決定因素。

而在轉(zhuǎn)錄因子當(dāng)中，其中一種能控制其他轉(zhuǎn)錄因子和相關(guān)基因的大部分調(diào)控活動，稱為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這些關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子正是研發(fā)新抗生素過程中的抗生素靶標(biāo)——能夠抑制或阻截這些關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，便能控制病菌的毒力。

目前已知的綠膿桿菌致病性，主要是通過群體感應(yīng)（QS）、III型分泌（T3SS）和VI型分泌系統(tǒng)（T6SS）等來實現(xiàn)的。過去七年里，鄧博士的研究團隊與西北大學(xué)梁海華教授的團隊進行了揭示綠膿桿菌發(fā)病機制的長期合作，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和闡明了多種毒力相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控機制。*

*資料來源：Shao et al, J Bacteriol, 2018; Zhao et al, PLOS Biol, 2016; Kong et al, Nucleic Acids Res, 2015; Liang et al, Nucleic Acids Res, 2014; Liang et al, J Bacteriol, 2012

為了進一步對綠膿桿菌致病性進行全面的分析并探索其潛在藥物靶點，鄧新博士團隊和王鑫博士團隊對20個關(guān)鍵的致病性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子進行分析，并發(fā)現(xiàn)綠膿桿菌中多種致病性通路之間的相互影響（crosstalk）。之后，他們把這20個綠膿桿菌的轉(zhuǎn)錄因子與其相應(yīng)的功能靶基因配對整合，構(gòu)建了基因組層面的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，命名為PAGnet。

該網(wǎng)絡(luò)揭示了綠膿桿菌中多種致病性通路之間的復(fù)雜關(guān)系，并鑒定出了QS和T3SS通路的9個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，以作為潛在的藥物靶點。

構(gòu)建在線平臺，未來或適用于其他病原體

除了PAGnet，他們還開發(fā)了以下工具：
? 建基于PAGnet的在線平臺：http://pagnetwork.org/
? R軟件包：https://github.com/CityUHK-CompBio/PAGnet

該平臺和R軟件包為用戶提供可視化的網(wǎng)絡(luò)、網(wǎng)絡(luò)分析、下載服務(wù)以及主要轉(zhuǎn)錄因子分析，以便找出綠膿桿菌中促成生物過程或信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。用戶可以根據(jù)自己的需求，上傳自己的數(shù)據(jù)，進行關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的數(shù)據(jù)分析。

鄧博士說︰“我們確定的毒力關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是潛在的抗生素靶標(biāo)，這對于未來開發(fā)綠膿桿菌新抗生素具有重要的臨床意義。更重要的是，我們建立的網(wǎng)絡(luò)不僅僅適用于綠膿桿菌，這項工作的方法和結(jié)論可能適用于未來的其他細菌病原體。”

鄧新博士和王鑫博士是該論文的通訊作者。共同第一作者是城大生物醫(yī)學(xué)系博士研究生黃昊、解英朋以及研究助理邵小龍博士。其他作者包括該系的博士研究生汪婷婷和研究助理張穎超。 

本文已于 “香港城大研創(chuàng)” 微信公眾號發(fā)布。
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