阿茲海默癥是認知障礙癥最常見的一種，由於癥狀與正常衰老有很多相類似，診斷難度甚高。由香港城市大學（香港城大）和約翰．霍普金斯大學（Johns Hopkins University）科研人員聯合組成的團隊，於磁力共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）的基礎上，研發出一種嶄新丶非侵入性的分子成像方法，可以測量出腦淋巴系統中的葡萄糖水平的動態變化。他們的研究成果或有助於在早期就能診斷出阿茲海默癥，以便及早開展治療。

香港城大生物醫學工程學系副教授陳葦恩博士的研究團隊與美國丶瑞典和香港的科學家，攜手完成了這項創新的預臨床研究。他們的研究成果剛在最新一期的科學期刊《科學進展》（Science Advances）上發表，題為〈Altered D-glucose in brain parenchyma and cerebrospinal fluid of early Alzheimer’s disease detected by dynamic glucose enhanced MRI〉。

阿茲海默癥的蛛絲馬跡 

陳博士解釋說："識別阿茲海默癥的棘手之處，在於人腦的早期異常，例如淀粉樣蛋白斑塊的出現，都與正常衰老情況相似。直至出現癥狀才被診斷出患上阿茲海默癥的患者，他們的大腦都已經因為斑塊沉積而妨礙了認知功能，實際上很大機會已發展至阿茲海默癥的中期或晚期。但其實，早在癥狀出現之前的15或20年，大腦已經發生了病變。"

近期的研究發現，早期阿茲海默癥的徵兆之一是腦淋巴系統（glymphatic system）廢物清除率出現異常。腦淋巴系統是大腦的淋巴系統，就像大腦的排污系統，腦脊髓液（cerebrospinal fluid）會流經名為腦實質（brain parenchyma）的大腦組織，有效地帶走大腦中的葡萄糖及蛋白質廢物等溶解物。

目前，可以在醫院進行正電子放射斷層掃描（PET），來評估大腦的葡萄糖攝取和新陳代謝情況。然而，這種需要注射放射性顯影劑的成像方式不僅價格昂貴，而且屬於入侵性的檢查，因而窒礙了其廣泛的臨床應用。此外，由於顯影劑具放射性，患者不能太頻繁地進行這種掃描。

 

陳博士與團隊便花上將近兩年時間，找尋替代正電子放射斷層掃描的更佳辦法。他們成功開發出一種基於動態化學交換飽和轉移磁力共振成像（Chemical Exchange Saturation Transfer MRI, CEST MRI）的新分子成像方法，可以無創地評估小鼠大腦腦淋巴系統的葡萄糖攝取及清除率。陳博士說："CEST MRI一向被用來診斷腦腫瘤，這是首度用於評估大腦腦淋巴系統的功能。"

葡萄糖：評估大腦腦淋巴系統功能的示蹤劑 

研究團隊動用香港唯一一部丶香港城大獨有的3T 磁力共振小動物掃描儀進行實驗。研究人員首先向分別為6個月大和16個月大丶患有阿茲海默癥的基因改造小鼠，以及健康的小鼠注射葡萄糖，然後使用CEST MRI同時測量小鼠腦脊髓液和腦實質中葡萄糖的動態反應過程。

 

 

根據他們實驗所得的磁力共振結果，患阿茲海默癥小鼠的腦脊髓液的葡萄糖清除率，明顯低於同齡的健康小鼠，這與之前的神經病理學的研究結果一致。陳博士解釋說："清除率降低的原因，正是由於大腦的腦淋巴系統出現了異常。"

此外，與6個月大的健康小鼠相比，在同齡并患上阿茲海默癥小鼠的腦實質中，檢測到明顯較高的葡萄糖攝取量。而與16個月大的健康小鼠相比，同齡丶患阿茲海默癥小鼠的腦實質和腦脊髓液中，葡萄糖攝取量均顯著比較低。這些結果都與過往使用其他方法的研究發現吻合，也可以作為從正常衰老情況中識別出阿茲海默癥的標記。

 

腦脊髓液和腦實質中葡萄糖攝取和清除率的成像，令研究人員可以評估腦淋巴系統的功能。重要的是，於阿茲海默癥的早期，當大腦只是出現輕微神經病變的時候，上述的異常已經可以被檢測到。陳博士與研究團隊相信這種對腦淋巴系統的非侵入性評估方法，可以作為成像的生物標記，揭示阿茲海默癥的早期病理。

"我們的成像方法用葡萄糖作為'示蹤劑'，於阿茲海默癥的早期，已能靈敏地於分子層面檢測到腦淋巴系統功能上獨特的改變，從而協助我們將阿茲海默癥與正常衰老區分開來。"陳博士進一步說："此外，葡萄糖既天然又能生物降解，并且在醫院中常用，例如病人會接受葡萄糖耐量測試。將葡萄糖用作磁力共振的示蹤劑，既無創，又安全。"

成本低兼容易轉移技術

陳博士指出，診所或醫院中常用的磁力共振儀可以兼容這種新研發的成像方法，意味著轉移到臨床應用時成本上較低，技術上也較容易。她續說："小鼠的大腦體積細小，但我們只是運用3T（低磁場強度）磁力共振儀已經可以識別出它們腦部腦淋巴系統的變化；人腦體積相比之下大很多，因此，我們預計用這種新的成像方法，會更容易檢測到變化。"

 

及早發現和治療阿茲海默癥，可以阻止或減慢病情發展至影響患者日常生活的破壞性階段。陳博士相信"這有助減輕老齡化社會的照顧負擔"，并希望可以於三年之內開展臨床試驗。

陳博士與來自約翰．霍普金斯大學醫學院的助理教授許加迪博士，是論文的共同通訊作者。論文第一作者是香港城大生物醫學工程學系博士生黃建攀，其他共同作者包括同系的博士生韓雄奇和黎皓致。研究團隊的成員還包括約翰．霍普金斯大學醫學院的 Peter C. M. Van Zijl教授丶香港大學的吳學奎教授以及來自瑞典隆德大學（Lund University）的Linda Knutsson教授等等。

這項研究獲得香港城大丶香港研究資助局丶美國國家衛生研究院丶瑞典研究理事會以及瑞典癌癥協會的資助進行。

DOI number: 10.1126/sciadv.aba3884

本文已于 “香港城大研創” 微信公眾號發布。
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