由香港城市大學(xué)（香港城大）科學(xué)家共同領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究團(tuán)隊，開發(fā)出一種可以重建和以三維（3D）圖像呈現(xiàn)細(xì)胞形狀隨著時間而變化的新型運算工具，令分析過程從需要人手操作數(shù)百小時，加快至只需用計算機(jī)數(shù)小時便可完成。此運算工具顛覆了生物學(xué)家分析圖像數(shù)據(jù)的方式，有助推進(jìn)細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)、如癌細(xì)胞生長的進(jìn)一步研究。

該跨學(xué)科研究由香港城大電機(jī)工程學(xué)系（EE）電腦工程學(xué)講座教授兼黃俊康教授（數(shù)據(jù)工程）嚴(yán)洪教授，聯(lián)同香港浸會大學(xué)以及北京大學(xué)的生物學(xué)家共同領(lǐng)導(dǎo)。研究成果已于科學(xué)期刊《自然通訊》（Nature Communications）上發(fā)表，題為〈Establishment of a morphological atlas of the Caenorhabditis elegans embryo using deep-learning-based 4D segmentation〉。

團(tuán)隊開發(fā)出來的運算工具名為＂CShaper＂，嚴(yán)教授形容說︰＂它是一個強大的運算工具，能于單細(xì)胞層面上有系統(tǒng)地分割細(xì)胞圖像和分析，對有關(guān)細(xì)胞分裂和細(xì)胞與基因功能的研究而言，非常有用。＂

 

分析大量細(xì)胞分裂數(shù)據(jù)的瓶頸

生物學(xué)家一直努力研究動物怎樣經(jīng)由無數(shù)次的細(xì)胞分裂，從單一細(xì)胞、即受精卵，演化成各個器官和整個身體。他們尤其渴望揭示基因的功能，例如哪些特定的基因于細(xì)胞分裂過程中形成各種不同器官，或是甚么導(dǎo)致異常的細(xì)胞分裂而產(chǎn)生腫瘤。

采用基因敲除技術(shù)（gene knockout technique）是其中一個找出答案的方法。研究人員會首先在全部基因齊全的情況下取得細(xì)胞圖像和譜系樹（lineage tree），然后從DNA序列中＂敲除＂（剔除）一個基因，再比較兩組譜系樹以分析細(xì)胞的變化，并推斷出基因功能；然后重復(fù)做法，逐一＂敲除＂其他基因，再逐一比較。

合作參與這個研究的生物學(xué)家團(tuán)隊選用了秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans, C. elegans）的胚胎作為研究對象，并得出數(shù)以兆計字節(jié)（terabytes）的海量數(shù)據(jù)，供嚴(yán)教授的團(tuán)隊進(jìn)行運算分析。秀麗隱桿線蟲是一種蠕蟲，具有許多與人類相同的重要生物學(xué)特性，因而為研究人類腫瘤的生長過程提供參考價值。

嚴(yán)教授說：＂秀麗隱桿線蟲約有20,000個基因，這意味著若每次只敲除一個基因的話，將需要進(jìn)行近20,000次實驗，產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，所以必需運用自動化圖像分析系統(tǒng)，也因此驅(qū)使我們開發(fā)出一個更高效的相關(guān)系統(tǒng)。＂

自動分割細(xì)胞圖像的突破

研究人員一般利用激光束掃描，而取得細(xì)胞圖像。不過，現(xiàn)有的圖像分析系統(tǒng)只能擷取到細(xì)胞核圖像，但是細(xì)胞膜的圖像質(zhì)量差劣，難以重建細(xì)胞形狀；而且，現(xiàn)時缺乏可靠的算法，能夠把記錄細(xì)胞分裂過程的時序（time-lapsed）3D圖像（即4D圖像）分割。所謂圖像分割（image segmentation）是指將視覺訊號劃分為多個部分以簡化圖像分析，是計算機(jī)視覺技術(shù)的一個關(guān)鍵過程，但研究人員往往動輒需要花上數(shù)以百計的小時，以手動方式標(biāo)記眾多細(xì)胞圖像。

CShaper的突破之處，在于它能擷取細(xì)胞膜形狀、構(gòu)建出細(xì)胞3D形狀，更重要的是，它能夠自動分割細(xì)胞圖像。嚴(yán)教授課題組的博士生、論文第一作者之一的曹劍鋒說：＂生物學(xué)家透過使用CShaper，可以在數(shù)小時內(nèi)解讀這些圖像。CShaper可以表征出細(xì)胞的形狀和表面結(jié)構(gòu)，并提供細(xì)胞在不同時間點的3D圖像。＂

這個突破可以歸功于由團(tuán)隊開發(fā)、基于深度學(xué)習(xí)的模型DMapNet，在CShaper系統(tǒng)里所發(fā)揮的關(guān)鍵作用。嚴(yán)教授解釋說：＂通過學(xué)習(xí)＇捕獲＇圖像像素之間的多重離散距離（multiple discrete distances），DMapNet在擷取細(xì)胞膜輪廓時會一并考慮形狀，而非僅僅考慮圖像光暗強度特征。因此，CShaper辨認(rèn)細(xì)胞的準(zhǔn)確度高達(dá)95.95%，遠(yuǎn)勝于其他方法。＂

 

團(tuán)隊運用CShaper，構(gòu)建出秀麗隱桿線蟲的胚胎由4到350細(xì)胞期的3D細(xì)胞形態(tài)時序圖譜，內(nèi)容涵蓋細(xì)胞形狀、體積、表面積、細(xì)胞遷移、細(xì)胞核位置以及細(xì)胞之間的接觸，并識別出細(xì)胞身份。

 

推進(jìn)腫瘤生長的研究

曹劍鋒說：＂據(jù)我們所知，CShaper是首個能在單細(xì)胞層面上，有系統(tǒng)地對秀麗隱桿線蟲的胚胎進(jìn)行圖像分割和分析的運算系統(tǒng)。＂嚴(yán)教授補充說：＂透過與生物學(xué)家的緊密合作，很高興我們開發(fā)出一種可以自動分析大量細(xì)胞圖像數(shù)據(jù)的計算機(jī)工具。我們相信，這套運算系統(tǒng)可以促進(jìn)細(xì)胞生物學(xué)和細(xì)胞發(fā)育學(xué)的進(jìn)一步研究，特別是了解癌細(xì)胞的起源和生長。＂

團(tuán)隊亦以植物的組織細(xì)胞測試CShaper，得出令人鼓舞的結(jié)果，他們相信此運算工具可以應(yīng)用于其他生物學(xué)研究。

嚴(yán)教授與來自北京大學(xué)的湯超教授、以及來自香港浸會大學(xué)的趙中應(yīng)教授是論文的共同通訊作者。論文的共同第一作者分別是香港城大EE學(xué)系的博士生曹劍鋒、來自北京大學(xué)的關(guān)國業(yè)，與香港浸會大學(xué)的何穎詩。

 

這項研究獲得美國國家衛(wèi)生研究院、香港研究資助局、中國科技部與國家自然科學(xué)基金會的資助。

DOI number: 10.1038/s41467-020-19863-x

本文已于 “香港城大研創(chuàng)” 微信公眾號發(fā)布。
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