“三陰性乳腺癌”（Triple-negative breast cancer, TNBC）是一種棘手和死亡率高的乳腺癌，目前主要治療手段是化療，但效果欠理想。一支由香港城市大學(xué)（香港城大）生物學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，最近便成功找出一組特異的、即針對三陰性乳腺癌的“超級增強(qiáng)子（super-enhancer）”。這些超級增強(qiáng)子會刺激與三陰性乳腺癌有重要關(guān)連的致癌基因，使之變得活躍；若除去這些超級增強(qiáng)子，則能減慢癌細(xì)胞的增長。該項(xiàng)研究成果將有助科學(xué)家針對三陰性乳腺癌研發(fā)出更有效的藥物，提高患者的生存率。 

多年以來，乳腺癌的研究大多著眼于找出不同種類乳腺癌的基因突變，但對于“表觀遺傳回路”（epigenetic circuit）如何影響乳腺癌的課題，卻鮮有深入的研究剖析。

表觀遺傳改變：另一種致癌原因

基因突變是指生物遺傳基因DNA一部分或多個(gè)部分的序列突然發(fā)生變化，而“表觀遺傳改變”（epigenetic change）同樣會改變了基因組的DNA，但并非改變了DNA序列，而是從DNA序列上增加或移去了稱為“表觀遺傳標(biāo)記”（epigenetic marks）的特殊標(biāo)記，由此改變了人體內(nèi)蛋白質(zhì)的運(yùn)作。而超級增強(qiáng)子便包含了這種特殊的“表觀遺傳標(biāo)記”，故此假若超級增強(qiáng)子出現(xiàn)異常調(diào)控，便會產(chǎn)生大量可驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞增長的蛋白質(zhì)，從而刺激癌癥的形成。

為了找出這些超級增強(qiáng)子怎樣影響三陰性乳腺癌癌細(xì)胞的增長，香港城大生物醫(yī)學(xué)系的兩位科研人員、癌癥生物學(xué)家錢玥明博士與計(jì)算生物學(xué)家王鑫博士聯(lián)手領(lǐng)導(dǎo)一支聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，尋找真相。研究成果已于《自然通訊》（Nature Communications）發(fā)表，題為〈Defining super-enhancer landscape in triple-negative breast cancer by multiomic profiling〉。

王博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)使用“多組學(xué)分析”（multiomic profiling）的方法，對超過4,000名乳腺癌病人的臨床資料，以及多達(dá)21個(gè)細(xì)胞系的多層次表觀遺傳基因測序數(shù)據(jù)，進(jìn)行深入的數(shù)據(jù)分析，成功針對所有不同種類的乳腺癌，找出其對應(yīng)特異的超級增強(qiáng)子，建立并描繪出一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

癌細(xì)胞增長的重要調(diào)控因子

王博士說：“我們透過綜合分析發(fā)現(xiàn)，單是超級增強(qiáng)子的簇群（clustering）已足以助我們辨別出不同種類的乳腺癌??????更重要的是，根據(jù)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，我們發(fā)現(xiàn)FOXC1這個(gè)基因，是調(diào)控癌細(xì)胞增長及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，而FOXC1正是受到三陰性乳腺癌特異的超級增強(qiáng)子的驅(qū)動(dòng)。此外，F(xiàn)OXC1有助預(yù)測乳腺癌病人的生存率，以及協(xié)助科學(xué)家針對表觀遺傳回路（epigenetic circuits）去研究治療的新策略。”

 

目前科研界已知悉一系列的關(guān)鍵致癌基因如FOXC1及MET，會刺激癌細(xì)胞增長，導(dǎo)致三陰性乳腺癌病人的生存率偏低。然而，究竟為何這些基因在三陰性乳腺癌病人身上會特別活躍，人們則所知甚少。香港城大今次的研究填補(bǔ)了這方面的不足，錢博士說：“我們的生物網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXC1是一系列與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因的主要調(diào)控因子。利用Crispr/Cas9基因編輯技術(shù)，我們進(jìn)一步直接展示了超級增強(qiáng)子會驅(qū)使FOXC1的表達(dá)。而更加重要的是，在小鼠的實(shí)驗(yàn)中，我們證實(shí)了FOXC1會促進(jìn)癌細(xì)胞的生長。” 

 

透過對病人臨床樣本進(jìn)行的分析，研究團(tuán)隊(duì)亦發(fā)現(xiàn)了FOXC1的“正調(diào)控”（upregulation）與癌腫瘤的惡化、癌細(xì)胞分裂的速度以及腫瘤浸潤免疫細(xì)胞均有關(guān)連。

與三陰性乳腺癌有關(guān)的另一個(gè)基因

與此同時(shí)，研究人員進(jìn)一步利用綜合分析法，發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)與三陰性乳腺癌有關(guān)連的基因ANLN。在過往的研究中，ANLN已被證實(shí)與三陰性乳腺癌的復(fù)發(fā)及患者的低生存率有關(guān)，而今次研究則發(fā)現(xiàn)若去除ANLN的超級增強(qiáng)子，可以降低蛋白質(zhì)的活躍度，從而減少癌細(xì)胞的生長。錢博士補(bǔ)充：“這些研究成果顯示，表觀遺傳基因圖譜（epigenetic landscape）對于找出影響三陰性乳腺癌的關(guān)鍵因素，具有重大威力，由此可以發(fā)掘出新方法，尋找更多針對這種棘手的乳腺癌的有效治療目標(biāo)。”

乳腺癌是女性最常見的癌癥，根據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)庫Global Cancer Observatory的數(shù)字，2020年乳腺癌占中國婦女所有新發(fā)癌癥的19.9%。而所有乳腺癌個(gè)案中，大約10至15%為三陰性乳腺癌。三陰性乳腺癌與其他乳腺癌最大的分別是這種癌細(xì)胞對雄激素受體（ER）、黃體酮受體（PR）以及一種叫上皮生長素因子（Her2）的蛋白質(zhì)，都呈現(xiàn)為陰性，因而被稱為三陰性乳腺癌。故此，三陰性乳腺癌較為“隱形”，而且科學(xué)家至今未能找到有效的“標(biāo)靶”以供藥物去辨別及消滅這種癌細(xì)胞，因此難于治療。

三陰性乳腺癌的患者通常在40至50歲之間發(fā)病，比普通乳腺癌病人的發(fā)病時(shí)間為早。此外，三陰性乳腺癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移所需的時(shí)間較短，病人通常在接受治療的5年內(nèi)會復(fù)發(fā)。相對于其他種類的乳腺癌，三陰性乳腺癌也較難以預(yù)測治療的結(jié)果。

錢博士寄望這最新的研究能幫助癌癥患者：“我們希望今次的研究成果，能夠?yàn)殚_發(fā)出有效治療三陰性乳腺癌的藥物作出貢獻(xiàn)，從而提高病人的生存率。”

香港城大生物醫(yī)學(xué)系的黃昊和胡堅(jiān)楊是論文第一作者，錢博士和王博士則是通訊作者，而同樣來自生物醫(yī)學(xué)系的陳居明博士及張亮博士亦有參與這次研究。今次的研究體現(xiàn)了香港城市大學(xué)與其他醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)的科研團(tuán)體的跨學(xué)科合作的豐碩成果，來自香港伊利沙伯醫(yī)院以及廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的科學(xué)家也曾為研究作出貢獻(xiàn)。 

 

DOI number: 10.1038/s41467-021-22445-0

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