中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system）包括腦部、脊髓及視神經(jīng)的創(chuàng)傷性損傷，是全球引致殘疾的主要成因，甚至是第二大致命因素。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損通常會引致患者喪失感官、運動或視覺功能，為現(xiàn)今臨床醫(yī)學及科研界所面對的一大難題。香港城市大學（城大）的神經(jīng)科學家最近發(fā)現(xiàn)一種小分子，可以有效于視神經(jīng)受損后促進神經(jīng)再生，并恢復其視覺功能，為青光眼等疾病引致視神經(jīng)受損而喪失視力的病人帶來希望。

研究由城大神經(jīng)科學系副系主任、副教授兼實驗動物研究中心總監(jiān)馬智謙博士帶領(lǐng)，他說：“目前仍未有針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的有效治療方法，故此有迫切需要研發(fā)新型藥物，用以修復中樞神經(jīng)系統(tǒng)，令患者的視力等身體機能可完全復原。”

提高線粒體活躍度  有助神經(jīng)軸突再生

神經(jīng)軸突是一條由神經(jīng)元（即神經(jīng)細胞）伸延出來的長距離投射，負責將神經(jīng)脈沖由一顆神經(jīng)元，傳送致另一顆神經(jīng)元、肌肉或不同的腺體。若要軸突成功再生，第一步是形成活躍的生長錐（growth cone），促進細胞骨架重排，以及激活組織融合與輸送等“重生程序”。過程中，充當細胞“發(fā)電站”的線粒體要被傳送至受傷軸突的末端，為它們提供重新生長的所需能量。

然而，動物成年后的軸突線粒體大部分處于靜止狀態(tài)，加上神經(jīng)軸突再生過程需要消耗龐大能量，受傷神經(jīng)元要將線粒體從其細胞體（cell body）長距離輸送至神經(jīng)軸突的末端，可謂困難重重。

馬博士的研究團隊最近發(fā)現(xiàn)一種具治療功能的小分子——M1，能夠促進線粒體的融合及軸突運輸，引發(fā)可持續(xù)且長距離的軸突再生。經(jīng)M1治療的小鼠在視神經(jīng)受損后四至六星期，其再生的軸突可于視神經(jīng)元受刺激后，在腦部目標區(qū)產(chǎn)生神經(jīng)活動，并恢復視覺功能。

M1小分子激活線粒體  促進長距離軸突再生

馬博士解釋說：“眼睛的感光細胞(視網(wǎng)膜)將影像資訊傳送至視網(wǎng)膜的神經(jīng)元。要促進創(chuàng)傷后視覺功能復原，神經(jīng)元的軸突必須通過視神經(jīng)再生，并將神經(jīng)脈沖透過視神經(jīng)傳至腦部的視覺目標區(qū)，以處理及形成影像。”

為了解M1能否促進受損軸突再生一段的長距離，研究團隊評估了經(jīng)M1治療的小鼠，在視神經(jīng)受傷后四星期的軸突再生程度。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)M1治療小鼠的再生軸突，大部分都能生長至距離傷患處約四毫米（接近“視交叉”位置），而沒有接受治療的小鼠則沒有錄得任何軸突增長。同時，這些經(jīng)M1治療小鼠，其視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（即由眼部傳送信息至大腦的神經(jīng)元）的存活率亦由19%增加至33%。

馬博士補充道：“這顯示M1治療法可令神經(jīng)軸突再生一段非常長的距離，并由視交叉（即眼睛至腦部目標區(qū)之間的位置）至腦部皮質(zhì)下的不同視覺目標區(qū)。經(jīng)M1治療法而再生的神經(jīng)軸突可于視神經(jīng)元受刺激后，在腦部目標區(qū)產(chǎn)生神經(jīng)活動，并令視覺功能得以恢復。”

經(jīng)M1治療有效恢復視覺功能

于視神經(jīng)受損后六星期，研究團隊以“瞳孔光感反射測試”評估經(jīng)M1治療小鼠的反應(yīng)，以進一步了解M1治療對恢復視覺功能的效用。他們發(fā)現(xiàn)，受傷小鼠的眼睛瞳孔在藍光照射下會自然收縮，其收縮幅度與正常、即無受傷的眼睛相同，反映M1治療有效恢復視神經(jīng)的瞳孔收縮反應(yīng)。

其后，團隊再對研究中的小鼠進行“隱現(xiàn)視覺刺激測試”，這是一種由視覺誘發(fā)、用以避開捕食者的先天防御反應(yīng)。團隊分別將每只小鼠放置于箱子內(nèi)，內(nèi)里有一個金字塔形狀的遮掩物，箱子頂部會呈現(xiàn)一個迅速擴大的黑色圓圈作為視覺刺激，然后研究員會觀察小鼠僵住不動和逃難反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，有半數(shù)經(jīng)M1治療的小鼠受到視覺刺激后，即會走到遮掩物下避難；反映M1可促進神經(jīng)軸突再生，以刺激腦部皮質(zhì)下的不同視覺目標區(qū)，并恢復視覺功能。

_{研究在視神經(jīng)受傷后六星期進行“隱現(xiàn)視覺刺激測試”。視力正常的小鼠在受到刺激后會即時停止移動，隨之跑到避難處下（左上）。半數(shù)經(jīng)M1治療的小鼠同樣會迅速僵住、再走到避難處（左下）；而在M1及抑制Pten基因（一種可調(diào)節(jié)細胞生長速率的相關(guān)基因）的雙重療法下，更有達67%小鼠作出相同反應(yīng)（右下）。不過，未有接受M1治療的受傷小鼠，則喪失了這種由視覺誘發(fā)的防御反應(yīng)（右上）。（影片來源：? Au, N. et al. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2121273119）}

M1具備修復受傷神經(jīng)系統(tǒng)的臨床應(yīng)用潛力

為期七年的研究，充分展示M1于修復中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療潛力，能成為現(xiàn)成可用及不含病毒載體的嶄新療法；這也是團隊在先前成功以基因療法促進周圍神經(jīng)再生的基礎(chǔ)上，再次努力得來的研發(fā)成果。

城大神經(jīng)科學系副研究員區(qū)雁斌博士說：“這次我們透過眼球玻璃體內(nèi)注射法，把M1直接注射入眼內(nèi)，以修復中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而這種注射方法亦已廣泛應(yīng)用于黃斑病變等治療。我們發(fā)現(xiàn)接受M1治療的小鼠，在視神經(jīng)受損后四至六星期就能成功恢復視覺功能，例如瞳孔對光的反射作用及對隱現(xiàn)視覺刺激的反應(yīng)。”

團隊現(xiàn)正開發(fā)一個動物模型，以研究利用M1治療因青光眼引致的視力喪失，并探討M1是否可應(yīng)用于治療其他一般眼疾或視障問題，例如因糖尿病引致視網(wǎng)膜病變、黃斑病變及創(chuàng)傷性視神經(jīng)病變。為此，團隊須進一步評估M1于各種臨床應(yīng)用的潛力。

馬博士續(xù)說：“這項突破性研究可為目前未能解決的神經(jīng)治療需求，帶來一種新的方式，能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后的黃金治療期內(nèi)加快神經(jīng)功能復原。”

研究成果已經(jīng)刊于國際科學期刊《美國國家科學院院刊》，題為〈A small molecule M1 promotes optic nerve regeneration to restore target-specific neural activity and visual function〉。

這次研究的第一作者為區(qū)博士，通訊作者為馬博士，另一合作研究員是城大化學系副教授高志釗博士。研究獲得香港城大及香港研究資助局撥款資助。

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