抑鬱癥是全球最常見的精神疾病之一，但目前的抗抑鬱藥物未能應(yīng)對不同患者的需要。香港城市大學(xué)（城大）的神經(jīng)科學(xué)家近日透過小鼠實驗，發(fā)現(xiàn)一種小分子可在較低劑量下，仍有效抑制負(fù)面記憶形成，緩解小鼠因壓力誘發(fā)的抑鬱癥狀，為日後研發(fā)抗抑鬱藥物提供新方向。

城大黃俊康講座教授（轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)）賀菊方教授說：「抑鬱癥影響著全球數(shù)以百萬計的患者，有必要尋求有效的治療方案。現(xiàn)有的傳統(tǒng)治療方法，無論是延遲起效的藥物治療或心理治療都有著一定局限性，無法滿足不同患者的需要。因此，我們迫切需要在抑鬱癥治療方面取得開創(chuàng)性的進(jìn)展。」

過往的研究發(fā)現(xiàn)，壓力會導(dǎo)致大腦內(nèi)「情感效價編碼系統(tǒng)」（valence-coding systems，情感效價意指事物令人愉悅或厭惡的程度）的神經(jīng)可塑性（neural plasticity）出現(xiàn)變化，而這些變化與抑鬱癥、創(chuàng)傷後遺癥及焦慮癥都有密切關(guān)係。同時，部分研究指出抑鬱癥與過度活躍的大腦杏仁體（amygdala）有關(guān)。「不過，學(xué)界對杏仁體內(nèi)可調(diào)控抑鬱癥狀的神經(jīng)機制仍所知甚微。」賀教授說。

賀教授的研究團隊多年來專注於記憶形成、記憶編碼等研究。團隊早年已發(fā)現(xiàn)一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)——「膽囊收縮素」（cholecystokinin, CCK），對於引發(fā)神經(jīng)元之間的通訊強度持續(xù)增加——即神經(jīng)可塑性，以形成記憶，具有關(guān)鍵性的作用。團隊亦發(fā)現(xiàn)CCK和CCK-B受體（簡稱CCKBR，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中三種已知的CCK受體之一），不但可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，亦可影響大腦視覺皮層內(nèi)由視像和聲音所組成之記憶，以及追溯在杏仁體內(nèi)有關(guān)恐懼的記憶。另有研究指出，CCKBR拮抗劑（CCKBR antagonist，阻隔CCK與CCK-B受體結(jié)合，因而對抗或取消結(jié)合後帶來的作用）在小鼠實驗中具有抗抑鬱的作用。

賀教授的研究團隊因而假設(shè)CCK可於腦內(nèi)的基底外側(cè)杏仁體（basolateral amygdala, BLA），通過觸發(fā)LTP來促進(jìn)負(fù)面記憶的形成，從而助長抑鬱癥狀的發(fā)展；而BLA正是大腦內(nèi)一個處理情緒記憶的區(qū)域，被認(rèn)為是因其功能失調(diào)，而導(dǎo)致抑鬱癥狀。

在今次研究當(dāng)中，團隊透過不同實驗包括體外電生理記錄、光遺傳學(xué)操作（optogenetic manipulation）、藥物操作和小鼠行為分析等方法，以了解CCK及CCKBR在抑鬱癥中的關(guān)鍵性。他們發(fā)現(xiàn)一種名為YM022的CCKBR拮抗劑，可以截斷神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性所引起的負(fù)面記憶形式，從而對小鼠產(chǎn)生抗抑鬱藥般的效用。

根據(jù)於基底外側(cè)杏仁體進(jìn)行的體外記錄，團隊發(fā)現(xiàn)YM022顯著地抑制了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性。當(dāng)中，經(jīng)YM022治療可塑性僅為10.2%，而未經(jīng)治療的可塑性則72.3%）。

同時，研究團隊也透過一系列小鼠行為測試，以確定YM022作為CCKBR拮抗劑的效用。團隊的研究顯示，經(jīng)拮抗劑治療的小鼠減少了抑鬱相關(guān)的行為癥狀。

賀教授補充說：「值得一提的是，YM022的使用劑量僅為每公斤（體重）3微克，便能展現(xiàn)其抗抑鬱的作用，較現(xiàn)有抗抑鬱藥物所需劑量低約3,000倍。今次研究顯示，CCKBR可成為抑鬱癥治療的潛在目標(biāo)；而YM022這種拮抗劑，可在極少劑量下達(dá)到相應(yīng)效果，令它可成為很好的抗抑鬱候選藥物，並為研發(fā)針對基底外側(cè)杏仁體異常情況的新藥鋪路。」

下一步，團隊將會專注研究CCKBR拮抗劑的運作機制和潛在副作用，並會為相關(guān)的臨床測試應(yīng)用做好準(zhǔn)備工作。

上述研究成果已於科學(xué)期刊《Molecular Psychiatry》上發(fā)表，題為〈Cholecystokinin B Receptor Antagonists for the Treatment of Depression via Blocking Long-term Potentiation in the Basolateral Amygdala〉。

本研究的通訊作者賀教授也是城大神經(jīng)科學(xué)講座教授；共同第一作者為張緒博士、Muhammad Asim博士及方瑋小姐，他們均是賀教授實驗室的博士生及博士畢業(yè)生。

今次研究獲得香港研究資助局、創(chuàng)新及科技基金、醫(yī)療衞生研究基金及以下慈善基金——黃俊康講座教授席、李俊駒慈善基金及方樹福堂基金的支持。