人體干細胞被視為其中一種有潛力用作心臟再生治療的細胞，但是由於它們被移植到衰竭的心臟後，效能不佳，窒礙了這些細胞的臨床應用。最近，香港城市大學（香港城大）一名干細胞生物學家與合作團隊，便提出名為“活體啟動效應”的新策略，做法是於受損心臟上植入3D立體打印出來丶如傷口敷料貼般的貼片，干細胞就在貼片上“受訓”以保持效能。該研究的正面結果表明，活體啟動策略可被用作提升心臟修復效果的有效方法之一。

城大生物醫學系助理教授潘基沅博士，與韓國的心臟病專科醫生以及3D打印專家合作，取得這項突破。他們的研究結果已發表在科學期刊《科學進展》 （Science Advances）上，題為〈In vivo priming of human mesenchymal stem cells with hepatocyte growth factor-engineered mesenchymal stem cells promotes therapeutic potential for cardiac repair〉。

衰竭心臟的惡劣環境不利干細胞存活

以再生治療（regeneration therapy）去治療俗稱為心臟病發的心肌梗塞，其中一個建議方法是將人體干細胞直接注射進衰竭的心臟里。當中，人體的間充質干細胞（human mesenchymal stem cells, hMSCs）的安全性已被證實，而且具有顯著的旁分泌作用，能夠促進新血管的形成和抑制細胞死亡，因而被視為具有臨床應用的潛力。然而，潘博士說：“因為衰竭心臟的微環境對這種人體干細胞來說非常惡劣，令它們難以存活，所以臨床試驗結果令人失望。”

研究人員因此不斷探索提升人體間充質干細胞在衰竭心臟內存活率的方法。潘博士解釋說：“利用‘啟動’（Priming）效應，或稱為‘預處理’（preconditioning），是令細胞變得更強的常用策略，實際的做法是通過特定的刺激去教育細胞，於是當它們被轉移到惡劣的環境時，就會懂得按著從訓練累積的經驗作出反應，抵御惡劣的生存環境。”

啟動效應的訓練一般是在生物身體以外（in vitro），即細胞移植到心臟之前進行。“但是以這種方式訓練細胞的啟動效應，通常只能持續兩三天。為了延長啟動效應的持久度，我想出了‘活體（in vivo）啟動’的概念，即直接在生物衰竭的心臟上，訓練人體間充質干細胞。”潘博士說。

新策略：活體啟動人體間充質干細胞

研究團隊為了證明這個概念的可行性而進行實驗，首先使3D打印而成的貼片含有兩種間充質干細胞，即分別是來自人體骨髓的間充質干細胞，和經基因改造丶帶有人體肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor）蛋白的間充質干細胞。肝細胞生長因子與細胞存活丶血管形成和抗纖維化等過程有關，并且在成人器官再生和傷口愈合中擔當重要角色。

研究人員然後將帶有干細胞的貼片如傷口敷料貼一樣，覆蓋在老鼠心肌梗塞的梗塞范圍上面。潘博士說：“經基因改造的間充質干細胞可以持續地分泌人體肝細胞生長因子，從而訓練貼片內的間充質干細胞，令它們變得‘更強’。”

 

他補充指出，為了防止出現細胞突變或其他不良後果，研究人員沒有將基因改造過的細胞直接注射進心臟內，而是將細胞封裝在貼片里，然後才放在心臟的表面。貼片由以豬只心臟的細胞外間質（extracellular matrix）經處理後制成的水凝膠3D打印而成，用來模擬心臟組織特有的微環境。

團隊的研究發現，在老鼠活體衰竭心臟的表面的貼片上，接受過訓練的人體干細胞的存活率，高於沒有受訓的干細胞。受過訓練的干細胞釋放出更多的旁分泌因子，有利修復受損的心肌組織和脈管系統的再生。

 

潘博士說：“我們發現貼片在植入心臟表面八周後，受訓過的細胞仍然存活，而且以功能相比，被訓練過的細胞也顯著改善了老鼠的心臟功能，并促進了血管再生。”

 

啟動效應持久度大為改善

潘博士總結道：“我們是首個成功在活體心臟中，利用啟動效應來強化人體間充質干細胞的團隊。但更重要的是，我們證明了以『活體啟動效應』策略來訓練人體間充質干細胞，可以提升心臟修復的治療潛力，希望此項研究結果能對未來相關的干細胞療法帶來重大意義。”團隊花上兩年多的時間才取得這個了不起的成果，下一步將會探討在體型較大的動物身上進行同樣實驗，甚至探究進行臨床試驗的可能性，以及改善貼片的結構。

潘博士丶浦項科技大學的Jang Jinah博士和加圖立大學的Park Hun-Jun教授是該論文的主要作者。城大生物醫學系博士研究生李性勛亦有參與這項研究。

這項研究獲得城大丶香港研究資助局丶韓國國家研究基金會丶韓國教育部以及韓國科學技術信息通信部的資助進行。

DOI number: 10.1126/sciadv.aay6994

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