潛力無限！城大化學(xué)家研發(fā)新型的獨(dú)特RNA結(jié)構(gòu)靶向工具，為癌癥治療研究提供新思路
負(fù)責(zé)將儲(chǔ)存在DNA內(nèi)的遺傳密碼解碼并產(chǎn)生蛋白質(zhì)的核糖核酸（Ribonucleic acids, RNAs），會(huì)折疊成不同的結(jié)構(gòu)，以控制包括人類在內(nèi)的各種生物的基本生理過程。而透過小分子來找出與疾病相關(guān)的RNA結(jié)構(gòu)，一直是科學(xué)界研發(fā)靶向RNA藥物（RNA-targeting drugs）的金科玉律。最近，香港城市大學(xué)（城大）的研究團(tuán)隊(duì)便開發(fā)了一種新型的RNA結(jié)構(gòu)靶向工具，毋須靶向小分子，依然能針對(duì)地識(shí)別出與癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等有關(guān)的獨(dú)特四鏈（four-stranded）RNA結(jié)構(gòu)。團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)或有助于進(jìn)一步開發(fā)出相關(guān)疾病的治療工具。
研究由來自城大化學(xué)系及海洋污染國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的副教授郭駿杰博士領(lǐng)導(dǎo)，研究結(jié)果已于學(xué)術(shù)期刊《Nature Protocols》上發(fā)表，題為〈Development of RNA G-quadruplex (rG4) targeting L-RNA aptamers by rG4-SELEX〉。
與癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的RNA G-四鏈體
郭博士說：“我們是全球首個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，成功研發(fā)出一種新型的工具，能夠靶向RNA G-四鏈體（RNA G-quadruplex，簡稱rG4）的L-RNA核酸適體（aptamers）。我們的研究數(shù)據(jù)表明，這些新開發(fā)的L-RNA核酸適體能選擇性地靶向特定的rG4目標(biāo)，并精準(zhǔn)地與之結(jié)合，表現(xiàn)更比現(xiàn)時(shí)最前沿的rG4靶向小分子更好。”他形容團(tuán)隊(duì)的研究成果“令人鼓舞”，并說：“我們的成果為選擇性靶向rG4提供了嶄新及重要的方向，而且可能適用于靶向DNA和RNA中其他不常見的核酸結(jié)構(gòu)。”
那到底什么是RNA G-四鏈體呢？RNA G-四鏈體簡稱rG4，是由RNA序列形成的一種特殊結(jié)構(gòu)，見于人類、植物、細(xì)菌和病毒中，能成為結(jié)構(gòu)“支架”讓蛋白質(zhì)結(jié)合形成，并發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。個(gè)別的rG4已被發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞中具有重要的功能和扮演基因調(diào)控的角色，近期的研究還發(fā)現(xiàn)了rG4與癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病毒致病機(jī)理有關(guān)。
而要進(jìn)一步鉆研rG4，首先就要找到它們。一直以來，靶向功能性rG4的主要方法是運(yùn)用小分子配體（ligands），即是分子量（molecular weight）輕的有機(jī)或無機(jī)化合物。郭博士解釋道：“不過大多數(shù)的rG4配體都無法區(qū)分具有相似結(jié)構(gòu)的rG4，這對(duì)要選擇性靶向指定rG4以進(jìn)行基因調(diào)控，構(gòu)成一大挑戰(zhàn)。”
全新解決方案︰以嶄新L-RNA核酸適體靶向rG4
為克服上述挑戰(zhàn)，郭博士和他的團(tuán)隊(duì)研發(fā)出“基于L-RNA核酸適體以靶向rG4”的全新解決方案，為科研界解決長期存在的問題。核酸適體是單鏈、短的DNA或RNA分子，折疊成特定結(jié)構(gòu)，并與金屬離子和蛋白質(zhì)等特定目標(biāo)結(jié)合。
郭博士和團(tuán)隊(duì)花上將近兩年的時(shí)間，建立起他們命名為“rG4-SELEX”的核酸適體揀選平臺(tái)，研發(fā)出可以靶向特定rG4的不同L-RNA核酸適體。
他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，被他們稱為“L-Apt.3-7”的其中一種L-RNA核酸適體，可以與其目標(biāo)rG4緊密結(jié)合，而且在實(shí)驗(yàn)中沒有混淆其他類似的rG4結(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)果可謂是首次發(fā)現(xiàn)到運(yùn)用L-RNA核酸適體，可以選擇性靶向rG4。
團(tuán)隊(duì)還證明了L-RNA核酸適體可用來干擾rG4與蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而截停其生化和細(xì)胞功能，加以調(diào)控的話，或可作治療。根據(jù)團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，相對(duì)于目前最前沿的rG4靶向配體，L-RNA核酸適體的表現(xiàn)可以匹敵，甚至有過之而無不及。
潛力無限，日后或可用于治療疾病
郭博士總結(jié)說：“在這次研究中，我們首次引入了能幫助大力開發(fā)L-RNA核酸適體的通用框架，以用于靶向與生物學(xué)和治療相關(guān)的rG4結(jié)構(gòu)，和找出rG4-蛋白質(zhì)之間的相互作用。我們的研究結(jié)果提供了新的靶向策略，日后或可用于治療疾病。”
郭博士和他的團(tuán)隊(duì)目前正研究以靶向rG4的L-RNA核酸適體，來靶向人體的編碼RNA和解碼RNA之中數(shù)個(gè)與疾病相關(guān)的rG4結(jié)構(gòu)，和rG4-蛋白質(zhì)的相互作用。
郭博士預(yù)計(jì)進(jìn)一步完善這個(gè)核酸適體揀選的平臺(tái)后，將能夠用高通量的方式開發(fā)出不同的L-核酸適體，以靶向RNA結(jié)構(gòu)，從而或可應(yīng)用于治療如 COVID-19的人類疾病。他補(bǔ)充說：“我堅(jiān)信追求技術(shù)上的創(chuàng)新自然會(huì)推動(dòng)我們探索生物學(xué)，并衍生更深入的理解。”
郭博士是論文的通訊作者。而來自城大化學(xué)系及海洋污染國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的Umar Mubarak Ishaq博士和陳俊彥先生均是第一作者。
是次研究獲得城大、香港研究資助局、裘槎基金會(huì)、深圳市基礎(chǔ)研究項(xiàng)目和香港城大海洋污染國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助而進(jìn)行。
DOI number: 10.1038/s41596-022-00679-6
本文于 “香港城大研創(chuàng)” 微信公眾號(hào)發(fā)布。
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